近年来，变构药物设计与发现（Allosericdrugdesignanddiscovery）在药学领域同仁的努力下，从被认为难靶只能偶然获得到开始合理的药物设计，取得了长足的进步。与靶标正构位点（Orthostericsite）的调节剂相比，调节剂结合在结构多样的变构位点（Allostericsite），比正构调节剂天然拥有更好的靶向性。然而，由于变构调节性质复杂，10年前，已发现的变构调节剂基本都是偶然获得的。随着近10年对于变构数据的系统积累和随之的变构调节机制理解深入，我们与国内外同道一起推进了变构药物设计方法的发展，进而有效指导了基于结构的变构调节剂发现过程。今天，和大家一起回顾一下10年来变构概念的演变，并讨论新药研发中变构调节剂的优点和其发现中的障碍。下次，我们将着重叙述当前在变构研究领域中可用的药物设计方法和实验方法，及两种方法配合使用的一些成功变构药物先导研究案例，为变构药物设计方法在更多孤儿受体靶标上获得原创先导化合物突破提供研发线索和可行性。

1.引言

变构（Allostery）是生物大分子的本质属性。对蛋白质来说，这种属性意味着一个区域（如变构位点，Allostericsite）可以与远距离的另一个区域的运动/能量相协同，并传递蛋白内信号（变构通路，Allostericpathway）。通常，变构信号从变构位点到具有功能的正构位点的传播是由变构位点的扰动引起的，这种扰动包括调节剂（离子、小分子、蛋白质、DNA和RNA）结合，点突变和翻译后修饰。变构调节在生理状态下通过变构位点影响生物大分子的功能，进而实现对无数生物过程的精准调控，包括从酶催化，基因表达，细胞分化到新陈代谢与机体平衡。由于对机体生命过程的变构控制无处不在，变构调节被认为是生命的第二秘密，成为洞察细胞生理和病理命运的重要方式。

从创新药物研发的角度来看，蛋白变构为靶标新型药物的出现提供了极具吸引力的前景。由于变构位点和正构位点（Orthostericsite）不处在同一位置，变构调节剂结合变构位点可上调和下调蛋白功能，并不和保守正构位点上的内源配体竞争，这一特点提供了激动型药物的普适开发方式。而且，相对于高度保守的正构位点，多样化的变构位点赋予了变构激动剂/抑制剂更好的选择性和更低的毒性。更为重要的是，蛋白中的变构抑制剂和正构抑制剂联用还可以对蛋白功能进行协同抑制，来降低药物耐药突变产生的可能。

尽管利用变构药物具有如此巨大的优势，但变构先导化合物的发现一直是原创药物发现领域的重大瓶颈。年以前，大多数报道的变构分子都是通过高通量筛选实验偶然发现的，药物开发者缺乏对变构药物先导化合物及其对蛋白靶标分子机制的影响给予预期和设计。随着Allostericdatabase（ASD,