路曼曼（漫漫）其修远兮，吾将上下而求索！自从科学家鉴定出牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)作为HBV的受体，这也为乙肝新机制药物开发带来机遇。现有HBV疗法，如核苷（酸）类似物（NA），可以抑制乙肝病毒复制，但还无法消除HBV，因此，该领域是全球尚未满足的医疗需求。

一、HBV是尚未满足的医疗领域

导致NA或IFN无法根除HBV，最主要原因是，HBV基因组作为稳定的共价闭合环状DNA（cccDNA）在细胞中，可以持续存在很长一段时间。因此，以往药物工作者开发的NA需要长期且通常是终身抑制HBV复制，才有助于降低HCC发生。此外，现有疗法在临床转化中，被发现可能存在药物依从性差、可能发生的不良反应以及成本高等特点。

全球当前正在开发的在研乙肝新药，多以新作用于HBV生命周期更多步骤为主，新型聚合酶抑制剂开发数量已经逐步减少。在研新机制乙肝药物，将把功能性治愈HBV作为既定目标，但目前也还未观察到单一疗法可实现这一结果。发现NTCP作为HBV/HDV共同受体进入细胞，在HBV药物领域增加了一个新的药物靶点。

二、进入抑制剂带来新的药物靶点

欧洲药管局（EMA），已于年批准使用的Bulevirtide（myrcludexB或hepcludex）正是一种病毒进入抑制剂，获批在欧洲三国用于治疗丁肝病毒（HDV）感染。该药物在针对HBV的临床试验，依然暂时停留2期。

Bulevirtide，是乙肝病毒I表面蛋白前S1结构域的肉豆蔻醇化脂肽，能够不可逆和NTCP结合，从而实现阻断病毒的进入机制。核苷类似物依旧是HBV主流抗病毒药物，最初进入我国的NA是拉米夫定（LAM），随着科学家不断改进提高药物屏障，并提高抗病毒疗效，当前主要以恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺成为新版指南的优选NA。

三、和逆转录病毒相似却又不同

而LAM、ADV等，由于长期被临床工作者观察到抗药性，已逐步退出HBV领域主流市场，但部分药物依旧是HIV领域主流抗病毒药物。乙肝病毒，它是目前科学界已知的最小的DNA病毒，是一种极小、具有包膜的DNA病毒，有3.2kb部分双链基因组，其中包含4个编码7种蛋白基因。

乙肝病毒和许多逆转录病毒相似，它的复制机制需要病毒的聚合酶对RNA模板（前基因组RNA，简称pgRNA）进行逆转录。但是，乙肝病毒也有和逆转录病毒不同的地方，那就是上述步骤主要发生在HBV复制生命周期后期，即pgRNA进入壳以后，产生部分双链DNA（松弛环状DNA，简称rcDNA）。

rcDNA，代表着释放病毒颗粒中HBV基因组的成熟形式。在感染新细胞以后，rcDNA被导入细胞核，并且转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），它可以作为所有乙肝病毒RNA转录的模板。为了对抗HBV感染，细胞也进化出内在防御机制。第一道防线，是由组成型表达或干扰素诱导的抑制病毒复制的限制因子组成的。

小番健康结语：目前，已有相当数量在研新机制药物进入临床试验阶段，正有多项在研新药的组合研究，也不乏旧机制药物+新机制药物的联合研究。比如，NA+TLR7/8激动剂、NA+FXR激动剂、NA+治疗性乙肝疫苗等等。

四、新药研发人员更需要求索精神

已知可直接靶向cccDNA，暂时只有CRISPR/Cas9等先进技术，这些技术仍处于发展阶段，但代表了一种比较有意思的药物开发方向。短期内，将靶向乙肝病毒本身的直接作用抗病毒药物（DAA）与一些新机制免疫药物组合试验，是当前主流医学专家认为有望实现功能性治愈HBV的合理方法，当然，这也要通过I期、II期乃至III期临床试验评估药物安全性、有效性以及耐受性。

最近，观看了典籍里的中国，对讲述楚人屈原的求索精神深有感触，未来十年中，伴随在研乙肝新机制药物陆续进入临床研究，HBV药物市场可能也将迎来变革。在新药研发领域，求索精神，值得新药科研人员学习，路曼曼（漫漫）其修远兮，吾将上下而求索。